ALSの病理学的指標であるTDP-43病理の形成メカニズムは未解明であり，引き金になるTDP-43の易凝集性断片形成に関与するプロテアーゼやその活性化メカニズムに関する合理的な説明はなかった．われわれは，孤発性ALSのもう一つの疾患特異的分子変化である，RNA編集酵素ADAR2の発現低下を再現するALSの分子病態モデルマウスの解析から，異常なCa²⁺透過性AMPA受容体発現を介したカルパインの活性化が，凝集性の高いTDP-43断片を形成することを明らかにした．この分子カスケードに通じるメカニズムは，孤発性ALSのみならず他の神経疾患に観察されるTDP-43病理形成にも当て嵌まることが強く示唆されたので概説する．