腫瘍壊死因子（TNF）はIL-1，IL-6と並ぶ強力な炎症性サイトカインである．最近，クローン病や関節リウマチなどの慢性炎症性疾患において抗TNF療法が著しい効果を示すことから，これらの疾患の病態形成においてTNFの果たす役割の重要性はさらに確実なものとなった．末梢組織における主要なTNF産生細胞はマクロファージであるが，マスト細胞から放出されるTNFはアレルギー性炎症反応の引き金となるとともに，細菌感染時の生体防御に主要な役割を果たす．また，中枢のTNFは主にミクログリアが産生し，炎症性組織破壊や神経変性などに密接に関わる一方，神経保護作用も発揮する．このようにTNFは悪玉·善玉の二面性を示すが，本来生体保護を担うTNFが刺激により過剰に誘導された結果，その有害作用が前面に現れるものと考えられる．従って，TNF産生·放出の制御は薬物療法のための新たな標的となりうる．しかし，TNF自体の作用については数多くの報告があるものの，TNF産生·放出の細胞内外の仕組みについてはほとんど解明されていない．本研究では，マスト細胞とミクログリアに焦点を当て，TNFの産生·放出メカニズムを検討した．まず，マスト細胞においては抗アレルギー薬がヒスタミン遊離よりも強くTNF遊離を抑制することを見出し，さらにTNFは産生されたのち放出される過程もシグナル制御を受け，この過程にはPKCαが関与する可能性を示した．一方，開口放出を制御する低分子量Gタンパク質Rho GTPase（少なくともRac）は抗原刺激からCa²⁺依存性PKCβI活性化を介してTNF遺伝子転写に至る初期シグナルに関与することを示した．また，脳傷害時に大量に放出されるATPがミクログリアからTNF遊離を引き起こすことを見出し，さらにこの効果にはイオンチャネル型P2X₇受容体とMAPキナーゼ（ERK，JNK，p38）が重要であること，そのうちERK，JNKは遺伝子転写に関与する一方，p38はmRNAの核外輸送を制御すること，さらにP2X₇受容体はイオンチャネルとは独立した機序でp38とJNKの活性化を担うことなどを明らかにした．これらの細胞特異的なTNF産生·放出メカニズムを明らかにすることから，炎症疾患のエフェクター細胞をターゲットとした新しい創薬への基礎を形成できるものと期待される．